臨床成績

海外第Ⅲ相試験（RAPID-PsA試験）〔海外データ〕

〈乾癬性関節炎患者〉

ACR20/50/70反応率（12週時のACR20反応率：主要評価項目）

12週時のACR20反応率は、シムジア^®両投与群で、プラセボ群に比べ有意に高いことが示されました（p＜0.001：Wald漸近検定）。

12週時のACR20/50/70反応率（RS-NRI）

NRI法を用いて欠測値を補完した。
p値はWald漸近検定（有意水準両側5%）を用いて算出した。
ACR：米国リウマチ学会、RS：無作為化解析対象集団、NRI：Non-responder imputation

mTSSのベースラインからの変化量（24週時：主要評価項目、48週時：副次評価項目）

シムジア^®200mgQ2W群及び400mgQ4W群のmTSSのベースラインからの変化量は、24週時でそれぞれ0.01及び0.11、48週時でそれぞれ0.15及び0.11でした^※。

24週時及び48週時のmTSSのベースラインからの変化量（RS-線形外挿法）

最小二乗平均値（SE）

線形外挿法を用いて欠測値を補完した。

a）

線形外挿法はEscape投与へ移行した患者に対して適用した。
p値は投与群、地域及び過去のTNF阻害薬の使用の有無を因子とし、ベースライン値を共変量としたANCOVAを用いて算出した。

※：

当初の解析計画書で規定した欠測値補完ルールを用いた解析結果では、臨床的に考えにくい値となったことから、補完ルールが適切ではない可能性が示唆された。X線検査間の許容期間を最小8週間とする等の変更を加えた新たな欠測値補完ルールを適用した事後解析を実施した。

mTSS：modified Total Sharp Score、RS：無作為化解析対象集団

付着部炎、指炎、爪病変の改善

シムジア^®投与（200mgQ2Wと400mgQ4Wを併合）により、付着部炎/指炎/爪病変が消失した患者の割合は、216週時でそれぞれ70.9%、80.8%、64.5%でした。

付着部炎/指炎/爪病変の消失率 （ベースラインで付着部炎/指炎/爪病変を有する患者-LOCF）

ベースラインのLEIスコアが0を超える患者、指炎と評価されかつ反対の指との周囲径の差が10%以上の指を1本以上有する患者、ベースラインのmNAPSI＞0の患者を対象とした。
付着部炎は、両側の上腕骨外側上顆（肘）、大腿骨内側上顆（膝）及びアキレス腱（踵）を触診することで評価され、0（痛みなし）又は1（痛みあり）でスコア化された。
指炎の有無の判定は、LDI basic（反対の指との周囲径の差が10%以上で評価）と治験責任医師による指炎の評価によって行われた。
mNAPSIはベースライン来院時に最も病変の重い爪を選択し、その後の来院でも同じ爪を評価した。選択した爪について、爪甲剥離／油滴状変色、爪甲の崩壊及び点状陥凹をそれぞれ0～3でスコア化し、また、爪甲白濁、線状出血、爪床角質増殖及び爪半月の紅色斑点をそれぞれ0又は1でスコア化した。

LEI：Leeds Enthesitis Index、LDI：Leeds Dactylitis Index、mNAPSI：修正爪乾癬重症度指数、LOCF：last observation carried forward

安全性

24週までの期間に発現した副作用は、シムジア^®投与群全体で332例中86例（25.9%）、プラセボ群で136例中37例（27.2%）に認められました。主な副作用はシムジア^®投与群全体で上気道感染及びALT増加各7例（2.1%）等、プラセボ群で上気道感染3例（2.2%）、ALT増加2例（1.5%）等でした。
重篤な有害事象は、シムジア^®投与群全体で22例、プラセボ群で6例、投与中止に至った有害事象は、シムジア^®投与群全体で10例、プラセボ群で2例でした。
死亡に至った有害事象は、シムジア^®投与群全体で2例（心停止及び突然死）に認められましたが、本剤との因果関係は「関連なし」と判断されました。

216週までの期間に発現した副作用は、シムジア^®投与群全体で393例中199例（50.6%）に認められました。
主な副作用はシムジア^®投与群全体で上気道感染31例（7.9%）、鼻咽頭炎29例（7.4%）、咽頭炎25例（6.4%）及び気管支炎23例（5.9%）等でした。
重篤な有害事象は、シムジア^®投与群全体で100例に認められ、乾癬性関節症8例、変形性関節症、肺炎及び皮膚潰瘍各4例等でした。
投与中止に至った有害事象は、シムジア^®投与群全体で54例に認められ、潜伏結核6例、ツベルクリン反応陽性4例、ALT増加、AST増加及び乾癬性関節症が各3例等でした。
死亡に至った有害事象は24週までの2例以外に、4例（乳癌、肺炎及び敗血症、心筋梗塞、リンパ腫）に認められ、本剤との因果関係は、乳癌及び心筋梗塞で「おそらく関連なし」、リンパ腫で「関連あるかもしれない」、肺炎及び敗血症で「関連あり」と判断されました。

試験概要

Q2W：2週間隔、Q4W：4週間隔

【対象】

18歳以上の乾癬性関節炎患者　409例

• 乾癬性関節炎の分類基準（CASPAR）に基づき、成人発症の乾癬性関節炎と診断され、6ヵ月以上経過した患者
• 活動性乾癬性皮膚病変を有する患者、又は乾癬の既往を有する患者
• スクリーニング及びベースラインの圧痛関節数≧3かつ腫脹関節数≧3で、スクリーニング期間に赤血球沈降速度≧28mm/h又はCRP＞基準値上限のすべてを満たす活動性関節炎を有する患者
• 1種類以上のDMARDが無効な患者

【試験デザイン】

多施設共同、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、並行群間比較

【投与方法】

シムジア^®200mgQ2W群、シムジア^®400mgQ4W群又はプラセボ群のいずれかに1：1：1の割合で無作為に割り付けた。シムジア^®200mgQ2Wは開始用量400mgを2週間隔で3回投与し、その2週後より200mgを2週間隔で継続投与、400mgQ4Wは開始用量400mgを2週間隔で3回投与し、その4週後より400mgを4週間隔で継続投与した。
なお、プラセボ群は、16週時又は24週時にシムジア^®200mgQ2W投与又はシムジア^®400mgQ4W投与に1：1の割合で無作為に割り付けた。

【評価項目】

主要評価項目：12週時のACR20反応率、24週時のmTSSのベースラインからの変化量
副次評価項目：48週時のmTSSのベースラインからの変化量　等
その他の評価項目：付着部炎（LEIスコア）、指炎（LDIスコア）、爪病変（mNAPSIスコア）の改善　等

【解析計画】

12週時のACR20反応率では、シムジア^®群とプラセボ群との比較はWald漸近検定（有意水準両側5%）を用い、差の95%信頼区間は漸近標準誤差（漸近Wald信頼限界）を用いて算出した。Wald漸近検定及び信頼区間の算出には、連続修正を用いなかった。また、24週時のmTSSのベースラインからの変化量では、シムジア^®群とプラセボ群との比較は投与群、地域及び過去のTNF阻害薬の使用の有無を因子とし、ベースラインのmTSSを共変量としたANCOVAを用いた。

承認時評価資料 ： 海外第Ⅲ相二重盲検比較試験成績　RAPID-PsA試験
van der Heijde D. et al.: RMD Open. 4: e000582, 2018
本論文の研究資金はUCB Pharmaから提供を受けたものである。